台北榮民總醫院婦產部 莊其穆醫師
台北榮民總醫院教研部 葉濬毅博士
生寶臍帶血公司研發部 羅瑋瑜博士

前言
        傳統的幹細胞移植主要是以骨髓移植或是周邊幹細胞移植的方式將捐贈者(donor)的骨髓或是周邊血中幹細胞移植到接受者(recipient)體內。然而隨著公共臍帶血銀行或者是私人臍帶血銀行的儲血單位逐漸增多，利用臍帶血中的幹細胞來替代骨髓幹細胞或者是周邊血幹細胞移植便逐漸成為研究的新方向。臍帶血幹細胞有一個較吸引人的地方就是其T細胞較不成熟，因此引起植體對抗宿主反應(GVHD)機會較少。

         臍帶血幹細胞移植在傳統上一直被認為是兒童才有機會接受到臍帶血移植，主要是因為兒童的體重較低，而臍帶血中的幹細胞的總量通常會比骨髓幹細胞來的少，因此只有兒童較適合接受臍帶血幹細胞移植。然而在2004年歐洲骨髓移植協會(EMBT)發表了大人急性白血病的臍帶血幹細胞移植和骨髓幹細胞移植的比較，結果發現了臍帶血幹細胞移植的急性植體對抗宿主反應(acute GVHD)較少，但是白血球的復原較慢，然而在慢性植體對抗宿主反應 (chronic GVHD)，移植相關性死亡率 (transplantation-related mortality)以及白血病復發率來說，臍帶血幹細胞移植和骨髓幹細胞移植是沒有的差別的。這份研究將大人的臍帶血幹細胞移植帶入了一個全新的領域。

         自體幹細胞移植(來源可以是骨髓，周邊血，或是臍帶血)雖然是一個很吸引人的幹細胞移植模式，主要是因為這個模式幾乎不會有植體對抗宿主反應，然而隨著異體幹細胞移植(allogeneic SCT)的經驗逐漸增多，而且發現到異體幹細胞移植所特有的植體對抗白血病(Graft versus leukemia)或是植體對抗腫瘤(Graft versus tumor)的能力，再加上目前發現利用所謂減量預調處理(也就是在化療藥物和電療劑量上減量來降低接受者的免疫力，reduced-intensity conditioning)，在今日利用異體幹細胞移植來治療腫瘤(小孩或大人)，已成為積極研究的目標，在其中腎臟癌和乳癌更是有不錯的治療效果，可以有機會作為傳統治療外另一個治療的選擇。

異體幹細胞移植抗腫瘤的現今發展
        目前對於幹細胞移植有三種主要來源:來自骨髓，周邊血液，或是臍帶血。對於自體 (autologous) 幹細胞移植目前比較傾向於使用周邊血幹細胞移植， 因為和骨髓幹細胞移植比較起來周邊血幹細胞移植的血液重組(hematopoietic reconstitution)會比較快，而至於異體(allogeneic)幹細胞移植，則是骨髓幹細胞或者是周邊血幹細胞都同樣可行，但是周邊血幹細胞在接受者的成功種植(engraftment)機率比較高，但是相對的其慢性植體對抗宿主反應(chronic GVHD)的機率也較高。

        當異體幹細胞移植的骨髓或周邊血幹細胞找不到HLA相同配對的來源時，這時臍帶血幹細胞就變成重要的可能來源。臍帶血移植有一個明顯的優點就是處理和準備的時間會比骨髓或是周邊血來的快，這對於緊急需要幹細胞移植的病患而言有很大的時間優勢。目前臍帶血移植對於兒童而言一般需要輸入有核血球(nucleated cell) 2x107/Kg 以上，才有治療效果。而且臍帶血移植會有比較好的HLA配對容忍度，但是也不能超過兩個以上的HLA不合配對。因此在考慮臍帶血幹細胞移植時第一先考慮有無足夠細胞劑量(cell dose)，其次則考慮HLA配對問題，只要這兩個問題都符合要求，則即使是大人也可以接受臍帶血幹細胞移植。然而現實的問題是臍帶血幹細胞移植對於大人接受者而言，細胞劑量不足仍是一個常會面臨的問題，目前有些研究者會合併用兩個單位的臍帶血(pooling)或者是發展體外血球擴張法(in vitro expansion)來解決細胞劑量不足的問題，目前是以pooling的方法較為實際可行。

        目前全世界包括北美的美國和加拿大，以及歐洲的英國，德國，比利時，法國，瑞士，和瑞典等國家都正在積極的研究利用異體幹細胞移植所擁有的植體對抗白血病(GVL)或是植體對抗腫瘤(GVT)的特有能力來治療血液性癌症包括白血病(leukemia)，淋巴瘤(lymphoma)，以及多發性骨髓瘤(multiple myeloma)。而在惡性實體腫瘤(solid tumor)方面目前在乳癌(breast cancer)，卵巢癌(ovarian cancer)，生殖細胞瘤(germ cell tumor)，小細胞肺癌(small cell lung cancer)，神經母細胞瘤(neuroblastoma)，以及腎臟癌(renal cell carcinoma)也正在積極研究中。截至2007年，目前在歐洲的骨髓移植中心(European Bone Marrow Transplantation)中心統計了該中心所登錄的異體幹細胞移植治療實質腫瘤(allograft for solid tumors)，目前已經有約1100例的個案，而且目前以每年約140~150例個案的數量在持續增加中。而在這些實體腫瘤個案中，數量最多的是腎臟癌 (renal cell carcinoma)約有340例，其次是乳癌 (breast cancer)約140例，神經母細胞瘤 (neuroblastoma)約70例，卵巢癌 (ovarian cancer)約40例，大腸直腸癌 (colo-rectal cancer)約40例。在這些移植的個案裡有一個共通的發現就是針對治療有效的個案而言，一般都會有較明顯的植體對抗宿主反應 (GVHD)反應。為何異體幹細胞移植會有較好的植體對抗腫瘤(GVT)的效果呢？目前的看法是認為植體中的T細胞會攻擊在血液癌細胞或是某些solid tumor表面細胞表面所呈現的次要組織配對抗原minor histocompatibility antigen complexes (mHag)，這些次要組織配對抗原因為基因多形性的關係(gene polymorphism)，會讓植體(engraftment)中的T細胞產生強烈的異體免疫反應(alloimmune response)來達到植體對抗白血病(GVL)或是植體對抗腫瘤(GVT)的效果。而且新的研究也顯示出除了植體的T細胞可以對接受者的腫瘤產生GVL或是GVT反應外，另外自然殺手細胞 (NK cell)也扮演極為重要角色。

         利用異體幹細胞移植來達成抗腫瘤的效果，對於一般民眾而言也許很難想像。我們在這裡舉出一個2004年在德國一位卵巢癌病患接受異體幹細胞移植的治療結果，來說明這種療法的潛在性運用：一位31歲的婦女被診斷出卵巢癌而且接受過多次化學治療，然而很不幸的她被診斷出有第四次復發，由於癌細胞對化學治療藥物已經沒有任何反應，因此治療小組決定在讓病人接受減量預調處理(reduced-intensity conditioning)之後，讓病人接受異體幹細胞移植；在移植後51天病人雖然發生植體對抗宿主反應 (GVHD)反應，但是在接受過類固醇治療後，病人的GVHD情況改善，然而最重要的是在移植後6個月，病人的卵巢癌腫瘤完全消失，這是一個令人很興奮的治療效果，這顯示出移植的T細胞對病患的腫瘤細胞發動攻擊，而使腫瘤消失。通常對於一個發生第四次卵巢癌復發的病患而言，婦癌醫生能夠做的其實很有限，主要是先前的多次化療，癌細胞通常早已產生抗藥性癌細胞株 (resistant clone)，而且即使開刀其風險性也很高，因為此時腹腔內通常組織的沾黏都非常嚴重，因此婦癌醫師面臨到此種情況常常會束手無策。然而異體幹細胞治療卻讓這個病患的癌細胞完全消失。因此異體幹細胞移植可以有機會發成當傳統治療無效時，作為一個可以考慮的替代性療法。

如何增強異體幹細胞移植的抗腫瘤效果
        異體幹細胞移植在腫瘤治療上雖然露出曙光，但是仍有一些技術必須克服，才能讓此種治療模式達到讓人較滿意的結果。首先要注意的是病患的疾病狀況，通常腫瘤如果處在穩定期則異體幹細胞移植的治療效果就會比較好，一般可以達到40%的反應率，但是若腫瘤處在快速進展期，則異體幹細胞移植的療效就很有限。其次是有不少研究提到捐贈者淋巴球輸注治療 (donor lymphocyte infusion)的問題，這種治療模式雖然已被證明有其抗腫瘤效果，但是相對的其造成急性植體對抗宿主反應會也較高，現有些研究者試著用基因工程方式將捐贈者的T細胞改造成較具腫瘤特異性，因此可以有機會減少植體對抗宿主反應。另外一個議題就是關於使用免疫抑制劑來預防植體對抗宿主反應，有學者發現如果降低免疫抑制劑的劑量，則異體幹細胞移植的抗腫瘤療效可以增加。

結論
         利用臍帶血進行異體幹細胞移植來治療小孩或甚至大人的惡性腫瘤如腎臟癌，乳癌等都有令人振奮的治療效果，可以有機會讓癌症病患多一種治療模式的選擇。在目前而言異體幹細胞移植仍然有很多地方需要改善，才能使這種治療模式達到較完美的地步。而且癌症治療常需要配合多種治療模式(multi-modality)其抗癌效果才會好，因此在未來將異體幹細胞移植整合至傳統治療模式或者甚至與新的治療例如標靶治療(target therapy)作適度整合，是目前醫學界積極研究的領域。總之而言，應用臍帶血幹細胞移植來治療癌症已經不再是個夢想，但是仍需要不斷的研究，以增強抗癌效果。